synthèse des effets des thymos sur la grossesse 2009 univ de Nantes

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synthèse des effets des thymos sur la grossesse 2009 univ de Nantes

Message  chispa le Jeu 11 Fév 2010 - 18:25

Je ne sais pas mettre le lien, car ça ouvre directement en Word
Sinon ça vient du site de l'université de Nantes
univ-nantes.fr

REGROUPEMENT INTER-REGIONAL DU 19 et 20 MARS 2009 A RENNES

Sujet du mini-mémoire : «Normothymiques : tératogénèse et trouble du développement (problème particulier du valproate) »
Donné par le Pr. GAILLARD de Tours






Julie Belembert
1er semestre de psychiatrie
Nantes
PLAN
INTRODUCTION 2
I. DIFFERENTS NORMOTHYMIQUES ET LEUR TERATOGENESE 3
1) LITHIUM 4
a. Modification de la métabolisation et de l’élimination du lithium durant la grossesse 4
b. Tératogénèse du Lithium 4
c. Effets néonataux du lithium 4
2) CARBAMAZEPINE 5
a. Tératogénèse et toxicité de la carbamazépine 5
b. Effets néonataux de la Carbamazépine 5
c. Effets carcinogènes de la Carbamazépine 5
3) ANTIPSYCHOTIQUES ATYPIQUES 5
a. Olanzapine 6
b. Rispéridone 6
4) LAMOTRIGINE 6
II. PARTICULARITES DE L’ACIDE VALPROIQUE 7
1) ACIDE VALPROÏQUE ET MALFORMATIONS CONGENITALES MAJEURES 8
2) ACIDE VALPROÏQUE ET MALFORMATIONS CONGENITALES MINEURES 9
3) ANOMALIES DE SANTE A COURT ET LONG TERME SOUS ACIDE VALPROÏQUE 9
4) ACIDE VALPROÏQUE ET TROUBLES DU DEVELOPPEMENT 9
5) ACIDE VALPROÏQUE ET AUTISME 10
III. CONDUITE A TENIR ET RECOMMANDATIONS 11
1) CAS DE FIGURE GENERAUX 11
a. Femme bipolaire stable 11
b. Femme présentant un trouble bipolaire sévère 11
c. Découverte d’une grossesse chez une femme bipolaire 11
2) FEMME BIPOLAIRE SOUS LITHIUM 12
a. Programmation d’une grossesse 12
b. Traitement de la femme enceinte 12
c. Découverte d’une grossesse chez une femme traitée par lithium 12
d. Allaitement et lithium 12
3) FEMME BIPOLAIRE SOUS VALPROATE 12
a. Programmation d’une grossesse et traitement durant celle-ci 13
b. Découverte d’une grossesse chez une femme bipolaire traitée par acide valproïque 13
c. Pour l’accouchement 13
d. L’allaitement au cours d’un traitement par acide valproïque 13
4) FEMME BIPOLAIRE SOUS CARBAMAZEPINE 14
a. Programmation d’une grossesse 14
b. Traitement par carbamazépine  au cours de la grossesse 14
c. Allaitement sous carbamazépine 14
5) FEMME BIPOLAIRE SOUS OLANZAPINE 15
6) FEMME BIPOLAIRE SOUS LAMOTRIGINE 15
7) ALTERNATIVES NON MEDICAMENTEUSES AU COURS DE LA GROSSESSE 15
CONCLUSION 16
BIBLIOGRAPHIE 17
INTRODUCTION
Le trouble bipolaire touche 6 à 10% de la population française et 1 à 2% aux Etats-Unis. Ce trouble atteint en proportion égale les femmes et les hommes. Il faut cependant différencier les deux cas de figure car le trouble bipolaire de la femme (notamment en âge de procréer) nécessite une prise en charge différente et plus particulièrement au cours de la grossesse (1).
Contrairement aux idées reçues la grossesse ne protège pas d’épisodes maniaques ou dépressifs chez les patientes atteintes de troubles bipolaires. La grossesse n’est pas une période de stabilité thymique pour les patientes bipolaires. Le risque est double :
- Les psychotropes peuvent entrainer des effets indésirables pour le fœtus, le nouveau né et aussi la mère.
- L’arrêt du traitement pendant la grossesse augmente le taux de récidive et entraine des risques  pour la mère et l’enfant, notamment une augmentation du risque suicidaire(2).
Les facteurs associés à un haut risque de récidive au cours de la grossesse comprennent  l’arrêt brutal d’un traitement par stabilisateur, au moins quatre épisodes thymiques au cours de l’évolution du trouble bipolaire ainsi qu’un antécédent d’épisode au cours d’une grossesse précédente (1).
Un bon équilibre psychique maternel est indispensable tout au long de la grossesse pour éviter toute décompensation et préserver un bon développement intra-utérin. De plus cet équilibre psychique est un facteur pronostique de la santé mentale de la mère en post-partum.
Le postpartum est une période particulièrement sensible chez la femme avec un trouble bipolaire, avec un risque de rechute d’environ 20 à 50%. On retrouve un épisode de manie et de dépression en post-partum dans 40 à 67%. Le risque de développer une psychose puerpérale est 100 fois supérieure chez les femmes présentant un trouble bipolaire que chez les femmes sans antécédent psychiatrique (1).
Les conséquences d’une rechute lors de la grossesse sont potentiellement dommageables pour la mère, l’enfant et la relation mère-enfant ultérieure. Toutes intoxications médicamenteuses volontaires et  toutes autres tentatives de suicide, ou bien tout comportement à risque lors d’un état maniaque risquent de compromettre la suite de la grossesse et représente un traumatisme majeur pour une femme et notamment une femme bipolaire (3).
Il est donc primordial d’envisager des options thérapeutiques possibles chez la femme bipolaire en âge de procréer, notamment en ce qui concerne l’utilisation et le choix d’un thymorégulateur.
Il est important de fournir au couple des informations par oral et par écrit concernant d’une part la prise de risque qu’entraine la poursuite des thymorégulateurs durant la grossesse (tératogénèse et trouble du développement) et d’autre part le risque pour la mère et l’enfant d’une exacerbation des symptômes du trouble bipolaire ainsi que de leur non contrôle (1).
Nous allons donc nous intéresser plus particulièrement aux thymorégulateurs, à leur tératogénèse et aux troubles de développement que ceux-ci peuvent entrainer. Nous détaillerons chacun des thymorégulateurs suivants : le lithium, la carbamazépine, la lamotrigine, l’olanzapine. Mais nous nous attarderons plus sur le problème particulier du valproate. Enfin nous essaierons de voir où en sont les recommandations et l’utilisation possible de ces thymorégulateurs au cours de la grossesse.
I. DIFFERENTS NORMOTHYMIQUES ET LEUR TERATOGENESE

1) LITHIUM
Le Lithium est un traitement de première ligne dans le trouble bipolaire. C’est en effet le thymorégulateur de référence.
a. Modification de la métabolisation et de l’élimination du lithium durant la grossesse
Le lithium est à élimination rénale, or durant la grossesse il existe une augmentation de la filtration glomérulaire jusqu’à 50%. Il est donc important d’ajuster les doses pour maintenir  une lithiémie dans la fourchette thérapeutique (4).
b. Tératogénèse du Lithium
La tératogénèse du lithium a été démontrée chez des fœtus animaux et humains. La phase de cardiogénèse s’étend de J21 à J50 post conception, c’est la période où les malformations liées au lithium se mettent en place(4).
Les malformations touchent essentiellement la sphère cardiaque. Il existe une augmentation des cardiopathies avec une fréquence inférieure à 7% contre 0,5 à 1% dans la population générale. Il est possible de noter une surreprésentation  de la Maladie d’Ebstein avec une fréquence de 1% contre 1/20000 dans la population générale (5).
Pour rappel, la maladie d’Ebstein  correspond à une malformation de la valve tricuspide.
Les anomalies cardiaques peuvent être dépistées par une surveillance échographique rapprochée.
c. Effets néonataux du lithium
Une étude faite à partir du International Register of Lithium Babies  montre une augmentation de la prématurité avec (4) :
- 36% d’enfants prématurés
- 37% d’enfants nés en pré-terme
- 15% d’enfants né à terme
Il existe un syndrome néonatal appelé «  floppy baby syndrome »  qui se manifeste par une cyanose et une léthargie (4). Il est également possible de trouver des effets néonataux réversibles en quelques jours en rapport avec les concentrations plasmatiques du nouveau-né équivalentes à celle de la mère (1,4,5):
- Trouble du rythme cardiaque
- Insuffisance cardiaque
- Augmentation des résistances pulmonaires
- Atteinte de la fonction thyroïdienne
- Hypotonie
- Diminution du reflexe de tressaillement
- Diabète insipide
- Anomalies fonctionnelles des systèmes cardiovasculaire, rénal et musculaire
- Petit appétit du nouveau-né


2) CARBAMAZEPINE
La carbamazépine est un antiépileptique utilisé dans le traitement du trouble bipolaire. Ce médicament est un inducteur enzymatique, qui peut pauser problème chez la femme en âge de procréer  compte tenu de l’inefficacité des contraceptions oestro-progestatives et chez la femme enceinte en raison de ses effets tératogènes (5).
a. Tératogénèse et toxicité de la carbamazépine
La tératogénèse de la carbamazépine serait en rapport avec la formation  d’un métabolite oxydé intermédiaire : le carbamazépine -10,11- Epoxyde (4).
La carbamazépine augmente la probabilité de malformation chez le fœtus d’un facteur 2. En effet il existe un syndrome polymalformatif dans 4 à 6% contre 2 à 3% dans la population générale (5).
Les malformations les plus retrouvées sont (4,5):
- Anomalies de fermeture du tube neural, en particulier des spina-bifida dans 1% des cas contre 0,1% dans la population générale.
- Fentes labiales et palatines
- Malformations cardiaques
- Hypospadias
- Hypoplasies des dernières phalanges et des ongles
- Microcéphalie
- Retard de croissance à début anténatal et un retard psychomoteur.
- Des études sur les antiépileptiques et l’autisme ont retrouvé quelques cas d’autisme (mais moins qu’avec l’acide valproïque) (6).
Aucune étude n’a montré l’efficacité d’une supplémentation en acide folique dans la prévention des anomalies dues à la carbamazépine.
b. Effets néonataux de la Carbamazépine
Il a été montré que la carbamazépine n’induit pas le cytochrome 3A4 dans le placenta humain mais l’exposition au carbamazépine est associée à une diminution de la vitamine K et aussi des folates. Il existe donc un risque de saignements néonataux (4).
c. Effets carcinogènes de la Carbamazépine
Il faut signaler qu’il existe quelques cas de neuroblastomes congénitaux rapportés à l’exposition intra-utérin à la carbamazépine (4).


3) ANTIPSYCHOTIQUES ATYPIQUES
L’olanzapine et la rispéridone ont été approuvées dans le traitement des crises maniaques par la Food and Drug Administration (2).
a. Olanzapine
L’olanzapine est également utilisé comme un thymorégulateur. Les connaissances concernant les antipsychotiques durant la grossesse sont assez limitées.
Le CRAT ne déconseille pas l’utilisation de ces antipsychotiques au cours de la grossesse et conseille de rassurer les mères qui suivent un traitement par Olanzapine durant une grossesse (5).
Cependant une étude de Mc Kenna K, réalisée en 2005 sur les effets des antipsychotiques atypiques utilisés durant la grossesse retrouve des malformations majeures  en néonatal sous olanzapine à type de fente labiale, d’encéphalocèle et d’hypospadias. Cependant ces malformations étaient retrouvées chez 1 enfant sur 151 grossesses et donc ne permettaient pas de prédire une augmentation du risque malformatif. Pour conclure à l’absence de risque tératogène, il faudra donc plus de données et un recul à plus long terme(4).
b. Rispéridone
Une étude française réalisée sur 516 femmes sous risperidone durant leur grossesse de façon prospective et 191 de façon rétrospective ne met pas en évidence de sur-risque malformatif. Il est cependant possible de rencontrer des effets extrapyramidaux à la naissance lorsque la mère est sous Risperidone(2).
Le risque principal de l’utilisation des antipsychotiques durant la grossesse est surtout un risque métabolique. Il existe souvent une prise de poids importante, avec un risque majoré de développer un diabète gestationnel avec toutes les complications que cela peut impliquer (2).

4) LAMOTRIGINE

La Lamotrigine est un antiépileptique également utilisé comme thymorégulateur. Il est absorbé par voie intestinal et son pic plasmatique est observé après 1 à 4 heures. Il est lié dans une proportion de 55% aux protéines plasmatiques et est éliminé après glucuronisation hépatique (4).
Cette clairance est augmentée de près de 50% au cours de la grossesse (notamment pendant le deuxième et troisième trimestre) et son retour à la normal se fait rapidement dans le post-partum. Mais il existe également une forte variation inter et intra-individuelle des concentrations plasmatiques de lamotrigine rendant difficile le calcul du taux plasmatique de la molécule. Ces données suggèrent qu’il est important de doser la lamotrigine durant la grossesse jusqu’en post-partum pour vérifier le retour à la normal des dosages plasmatiques (4).
Pour l’instant il n’existe pas de données permettant d’affirmer la tératogénicité de la lamotrigine.
D’après une étude réalisée en 2005 à partir de l’International Lamotrigine Prégnancy Register, 12 cas de malformations congénitales majeures ont été retrouvé sur 414 grossesses, soit une fréquence de 2,9% sachant que dans la population générale étudiée la fréquence de malformations congénitales majeures est située entre 2 et 3%(4).
Ces mêmes fréquences de malformations ont été retrouvées dans des études Danoise et Anglaise (à savoir entre 2 et 2,9%) (4).
De même un article publié en janvier 2009 par le CRAT sur les données récentes concernant la lamotrigine et les malformations, répertorie 5 études ayant montré l’absence de différence entre les groupes exposés à la lamotrigine et les groupes de comparaison concernant la fréquence des malformations congénitales (5).
Cependant, d’après le registre nord-américain de Holmes, il est possible de noter un risque accru de fentes faciales (labiales ou labio-palatines) sans augmentation du risque malformatif global (5).
En effet  d’après ce registre  la fréquence de fentes labiales chez des enfants exposés in utéro à la lamotrigine est de 7,3 pour mille contre 0,7 pour mille dans la population générale, soir un risque relatif de 10,4. Le risque individuel reste quand même faible avec une fréquence de 7 pour mille (5).
Dans d’autres étude le risque de présenter une fente faciale est plus faible, se rapprochant plus du risque de la population générale.
Toutes ces études sont en faveur de l’utilisation de la Lamotrigine en monothérapie au cours de la grossesse.


II. PARTICULARITES DE L’ACIDE VALPROIQUE

L’acide N-dipropylacétique ou acide valproïque est connu depuis 1967 pour ses propriétés anticonvulsivantes. Ce sont des travaux français réalisés par Lambert de 1968 à 1971 qui ont permis la mise en évidence de l’activité antimaniaque et prophylactique du valpromide (amide primaire de l’acide valproïque). Il faudra cependant attendre les années 1980-85 pour une diffusion de ses travaux en Allemagne et en Amérique. Et ce n’est qu’en 1995 que le divalproate a été approuvé dans l’indication du trouble bipolaire (7).
En 1992, Lambert et Venaud ont montré l’efficacité du valpromide sur les accès maniaques plus que dans les accès dépressifs.
Et en 2000 une étude de Bowden montre l’efficacité du divalproate dans les accès maniaques aigus, et cette efficacité pourrait être prédictive de l’efficacité d’un traitement d’entretien par cette même molécule (7).




Pour rappel :
- Le divalproate est un mélange équimolaire d’acide valproïque et de valproate de sodium.
- Le valpromide est un amide primaire de l’acide valproïque. Dans ‘organisme il est rapidement métabolisé en acide valproïque dans une proportion de 90%, 10% étant résorbé en tant que tel avec une incorporation cérébrale rapide.
- Le valproate est mieux toléré dans les associations médicamenteuses, en effet l’association valpromide et carbamazépine est contre-indiquée alors qu’elle est bien supportée avec du valproate (7).
Il existe des modifications du métabolisme de l’acide valproïque durant la grossesse. En effet il existe une liaison du valproate aux protéines plasmatiques et notamment à l’albumine (60%). Durant la grossesse il existe une diminution du taux d’albumine ainsi que celui des acides gras libres. Le taux de valproate libre augmente de 10% en début de grossesse et peut atteindre une augmentation de 20% en fin de grossesse. Il est donc important de prendre cet élément en considération et de ne pas hésiter à doser les taux plasmatiques de valproate au cours de la grossesse (4).
Le valproate est une molécule tératogène, et le recul possible sur ces effets est d’une quarantaine d’années. Les premières données de malformations chez des enfants exposés in utero au valproate remonte au début des années 1970 (7).
Le mécanisme de tératogénèse est probablement dû à une augmentation d’un radical libre oxydant associé au métabolite valproate-4-ene. Cet ensemble diminuerait les capacités de captation des radicaux libres par un épuisement du sélénium de la glutathion péroxydase (4).
1) Acide valproïque et malformations congénitales majeures
La plupart des données concernant la tératogénèse du valproate a été obtenue par des études réalisées chez des femmes épileptiques. Plusieurs études (notamment celle de Holmes) montrent que la survenue de crise d’épilepsie durant le premier trimestre de la grossesse est responsable de malformations mineures cranio-faciales mais que le taux de malformations globales chez des femmes épileptiques non traitées et chez des femmes sans épilepsie était comparable (Cool.
Le valproate est responsable d’une augmentation de base de 4 à 5 fois la fréquence de base des malformations congénitales (2 à 3% dans la population générale) et est responsable un syndrome polymalformatif dans environ 9 à 15% des cas (1,5).
Ces malformations  majeures sont (4,5) :
- surtout des anomalies de fermetures du tube neural (Spina bifida)
- également des fentes labiales et labio-palatines,
- des malformations cardiaques, rénales, urogénitales (hypospadias, hydrocèle, non descente de testicule),
- et des malformations musculo-squelettiques.
La première étude à grande échelle sur la survenue de malformations majeures associées à l’exposition in utero d’antiépileptiques a été réalisée par trois pays européens (Allemagne, Finlande, Pays-Bas) sur 1221 enfants exposés entre 1972 et 1990 (étude prospective de Samrén EB publiée en 1997). Cette étude a montré que le risque relatif de malformations majeures sous monothérapie par valproate était de 4,9. Dans cette même étude une dose-dépendance de valproate sur l’incidence des malformations a été mise en évidence. Le risque de survenue de malformations était 6 à 8 fois plus important pour les enfants exposés à des doses supérieures à 1000 mg/j que les enfants exposés à des doses inferieurs à 600 mg/j (Cool.
Une autre étude rétrospective sur une cohorte de 1411 enfants publiée par le même auteur en 1999 montre que le risque relatif de malformations sous valproate était également supérieur pour des doses supérieures à 1000 mg/j. Cette même dose dépendance a été démontrée dans l’étude de Vajda et al., étude incluant  450 femmes enceintes (Cool.
Une relation entre le taux plasmatique de valproate chez la mère au cours du premier trimestre de grossesse et le taux de malformations chez les enfants a été mise en évidence avec une augmentation du taux de malformations pour un taux plasmatique de valproate approximatif de 70 µg/mL (Cool.

2) Acide valproïque et malformations congénitales mineures
En dehors des malformations congénitales majeures, des malformations  moins graves ont été répertoriées (1,4,Cool.
- Dysmorphies faciales
Ces dysmorphies faciales sont le plus souvent associées à un Fœtal Valproate Syndrome, on retrouve des brides épicanthiques, des racines du nez et une arête nasale élargies,  un nez court avec des narines antéversées, un philtrum peu profond ainsi qu’une lèvre supérieure longue et mince et une lèvre inférieure épaisse.
- Hypertrophie gingivale
- Hypertrichose
- Anomalies oculaires
- Mains et pieds bots

3) Anomalies de santé à court et long terme sous acide valproïque
Certaines études ont montré d’autres anomalies survenant en intra-utérin et en néonatal à type d’afibrinogénémie, d’hypoglycémie, et deux cas de mort par atrophie massive du foie avec cholestase ont été notées (4).
Il existe également des anomalies nécessitant des interventions précoces telles que des hernies inguinales, des luxations articulaires, également des otites séreuses à répétitions.  Il existe des études contradictoires sur la surreprésentation des troubles de rétractation à type principalement de myopie (9).
4) Acide valproïque et troubles du développement
De nombreuses études ont été réalisées sur l’association entre exposition intra-utérine au valproate et trouble du développement. Il est difficile de tirer des conclusions de ces études car l’évaluation du retard psychomoteur dépend des tests utilisés, de l’âge de l’enfant et des conditions socio-économiques et culturelles dans lesquelles l’enfant grandit (8,10).
Deux études réalisées à partir du Mersey Regional Epilepsy Clinic de Liverpool entre 1989 et 1999 sur un total de 1267 femmes ayant été sous antiépileptiques durant la grossesse montre un risque relatif  de 3,9 d’un besoin éducatif supérieur lors d’une exposition au valproate durant la grossesse (10). Dans ces mêmes études, une baisse du QI verbal était significativement associée à l’exposition au valproate avec un risque relatif d’avoir un QI verbal inférieur à 69 de 3,5 par rapport à des enfants non-exposés (8,10).
Une étude réalisée entre 1989 et 1999 à l’hôpital de Manchester  suggère un lien entre la profondeur du retard de développement psychomoteur et la dose d’acide valproïque (Cool.
Le principal domaine du développement psychomoteur touché par l’exposition au valproate est celui du langage. On note donc un retard dans le domaine du langage sans retard psychomoteur globale (9).

5) Acide valproïque et autisme
Il existe un lien entre syndrome fœtal des anticonvulsivants (FACS) et syndrome autistique caractérisé par un ratio homme/femme égale à 1, une absence de régression et un retard du langage sans retard psychomoteur global. Il est possible de retrouver dans la littérature une quinzaine d’article sur l’association FACS-autisme (6).
La définition du FACS est la suivante : c’est un ensemble d’anomalies comprenant des malformations avec des traits de visage caractéristiques, des troubles du développement psychomoteur, des problèmes médicaux divers dans un contexte d’exposition intra utérine d’antiépileptiques (6).
Nous allons prendre l’exemple d’une étude réalisée en 2005 en Ecosse dans la région de Grampian à la maternité de l’hôpital d’Aberdeen, elle s’étend de 1981 à 2001. 159 mères  sous antiépileptiques et leurs 260 enfants ont participé à cette étude et les critères du DSM IV ont été utilisés pour le diagnostic de syndrome autistique. Tous les enfants soupçonnés d’avoir un syndrome autistique ont été revu par des spécialistes pour confirmer le diagnostique. Sur les 12 enfants avec un syndrome autistique, il était noté que 6 garçons avaient un autisme avéré, 5 filles aussi, et une fille présentait un syndrome d’Asperger et tous étaient sous valproate ou carbamazépine.
Donc dans l’échantillon la prévalence de syndrome autistique chez des enfants exposés aux antiépileptiques in-utéro est de 4,6%.
5 enfants sur 56 exposés à l’acide valproique présentaient un autisme soit une prévalence de 8,9%. Et 9 enfants sur 77 exposés à une association d’antiépileptiques (dont l’acide valproique) avaient un syndrome autistique, soit une prévalence de 11,7%.
Chez tous les enfants et les mères de l’échantillon, une sclérose tubéreuse de Bourneville ou autres anomalies génétiques associées à des syndromes autistiques avaient été éliminées.
Les syndromes autistiques touchent généralement quatre fois plus les hommes que les femmes, or dans les syndromes autistiques chez des enfants ayant été exposés au valproate durant la grossesse il existe une atteinte de fréquence équivalente pour les deux sexes. Il existerait donc un risque particulier pour les filles. Le mécanisme expliquant les syndromes autistiques sous valproate n’est pas encore complètement éclairci mais il semblerait que les mécanismes moléculaires d’empreinte génétique auraient un rôle. Il a été démontré récemment que l’acide valproique  jouerait un rôle dans l’activité de liaison et d’inhibitions des protéines de déacétylation des histones, et donc pourrait modifier la méthylation de l’ADN qui est un facteur de son expres​sion(6,Cool.

III. CONDUITE A TENIR ET RECOMMANDATIONS

La grossesse chez les femmes bipolaire est considérée comme étant à haut risque et de ce fait nécessite d’être programmée (si possible). Il n’existe à l’heure d’aujourd’hui aucun consensus précis mais des recommandations existent et ne prennent en considération que le risque tératogène. Cette prise en charge ne concerne pas que la femme bipolaire enceinte mais surtout la femme bipolaire en âge de procréer. C’est une prise en charge globale et multidisciplinaire adaptée à chaque femme, qui prend en compte le rapport bénéfice/risque pour chacune des décisions thérapeutiques.
Il existe un schéma général de la prise en charge et nous détaillerons par la suite les recommandations selon les thymorégulateurs utilisés. Il est important que le choix de la prise en charge soit décidé en accord avec la patiente, mais également du couple.

1) Cas de figure généraux
a. Femme bipolaire stable
Chez les femmes bipolaires stabilisées depuis longtemps sous thymorégulateurs, il est possible d’envisager une fenêtre thérapeutique. L’interruption du traitement se fait alors de façon progressive afin de diminuer le risque de rechute. Les médecins intervenant dans la prise en charge sont alors avertis pour détecter les premiers signes de rechutes (2).
Il existe des cas où ces fenêtres thérapeutiques sont délicates, par exemple chez les personnes ayant des difficultés à procréer (couples inscrits dans des programmes d’aide médical à la procréation ou couples d’un certain âge) où la durée d’arrêt du traitement en vue d’une grossesse est impossible à estimer (4).
b. Femme présentant un trouble bipolaire sévère
La prise en charge doit obligatoirement être multidisciplinaire et l’arrêt du thymorégulateur (anticonvulsivants ou lithium) doit être discuté en fonction du rapport bénéfice/risque. Il peut exister des solutions alternatives comme celle d’utilisation d’antipsychotique atypiques à faible dose pour prévenir les rechutes. Il est possible que l’évolution du trouble ne permette pas d’envisager l’arrêt d’un traitement thymorégulateur. La décision de poursuite de la grossesse sous thymorégulateur est laissée aux parents. Ceux-ci reçoivent une information sur le rapport bénéfices/risques ainsi que sur la nécessité d’un suivi impératif en maternité de niveau 2 ou 3 avec un suivi échographique rapproché à la recherche de malformations (2).
c. Découverte d’une grossesse chez une femme bipolaire
Une grossesse non programmée chez une femme bipolaire est une situation délicate nécessitant une prise en charge multidisciplinaire dans une maternité de niveau 2 ou 3. Cette prise en charge doit être faite par des professionnels de santé capable de guider les parents dans leurs réflexions pour qu’ils puissent prendre une décision concernant la suite de la grossesse (2).

2) Femme bipolaire sous lithium  
a. Programmation d’une grossesse
Après concertation pluridisciplinaire, il est conseillé un arrêt du lithium à partir de la conception jusqu’à la fin de la période de cardiogénèse (50ème jour post-conception) puisque le principal risque malformatif est cardiaque. Il est possible de maintenir le traitement par lithium pendant la grossesse quand l’équilibre maternel le nécessite à condition de mettre en place une surveillance adéquate (5).
Une méta-analyse de Baker réalisée en 1994 montre que 50% des patients arrêtant le lithium rechutent dans les 3 mois (3).
b. Traitement de la femme enceinte
Si le traitement a été interrompu, il est réintroduit à la fin de la période de cardiogénèse (2,5).
Si le traitement  doit être maintenu ou introduit au cours de la période d’organogénèse cardiaque pour ne pas risquer une perte d’équilibre maternel, il faut mettre en place un dépistage des malformations cardiaques par échographie à partir de 22 à 24 semaines d’aménorrhée (5).
Au cours de la grossesse il faudra augmenter la surveillance de la lithiémie compte tenu de l’augmentation de la clairance rénale (4,5).
Lorsque le traitement est poursuivi jusqu’à l’accouchement, il faut en avertir l’équipe de la maternité pour adapter la surveillance du nouveau-né et puis la mère (5).
c. Découverte d’une grossesse chez une femme traitée par lithium
Il n’est pas conseillé d’arrêter brutalement le traitement, et l’arrêt après le deuxième mois n’est d’aucune utilité pour la prévention du risque malformatif. Lorsque le fœtus a été exposé au cours des deux premiers mois  il est nécessaire de réaliser une surveillance échographique (5).
d. Allaitement et lithium
Il n’est pas recommandé de poursuivre l’allaitement lors d’un traitement par lithium.

3) Femme bipolaire sous valproate
Compte tenu du haut risque tératogène du valproate, c’est une molécule qui est à éviter si possible chez la femme en âge de procréer. Si ce traitement est mis en route il doit alors être associé à un moyen contraceptif et la patiente doit être informée des risques d’une grossesse si celle-ci n’est pas programmée.
a. Programmation d’une grossesse et traitement durant celle-ci
La poursuite de l’acide valproïque durant la grossesse et notamment durant le premier trimestre est déconseillée. Il est conseillé d’arrêter le traitement avant la conception. Il s’agit d’une décision multidisciplinaire (1,4,5).
Si le maintien d’un traitement thymorégulateur est nécessaire, il est possible de changer pour une autre molécule. Ce changement de thymorégulateur sera réalisable quelque soit le stade de la grossesse. Le thymorégulateur qui pose le moins de soucis avec les données actuelles est l’olanzapine (5).
Si l’olanzapine est mal toléré ou inefficace, il est recommander un changement de thymorégulateur en faveur du lithium ou de la carbamazépine (5).
Enfin s’il s’avère nécessaire de maintenir le valproate, celui-ci pourra être maintenu à la dose minimale efficace, si possible avec une posologie inférieure à 1000 mg/j (seuil à partir duquel ont été constatées plus de malformations). Les doses seront réparties sur la journée afin d’éviter des pics plasmatique de la concentration en acide valproïque (5,Cool.
Il est nécessaire d’instaurer une supplémentation par acide folique à raison de 5 mg/j qui sera débuté avant la conception pour que le taux d’acide folique dans le sang soit maximal avant la fermeture du tube neural (1 mois avant la conception à 2 mois post conception)(5,Cool. Il n’est cependant pas montré que cette supplémentation soit efficace lors d’un traitement par valproate mais il a démontré son efficacité dans la population générale pour diminuer les anomalies de fermeture du tube neural (Cool.
Une grossesse sous valproate nécessite un suivi rigoureux avec un dépistage des malformations en anténatal par surveillance échographique ciblée.
b. Découverte d’une grossesse chez une femme bipolaire traitée par acide valproïque
Il ne faut en aucun cas arrêter le traitement de façon brutal et sans l’accord du prescripteur. Il sera cependant conseillé de changer de thymorégulateur dès que cette option est envisageable et quelque soit le stade de la grossesse (5).
Si l’exposition au valproate concerne le premier trimestre il faudra réaliser un dépistage anténatal des malformations par échographie avec une attention particulière pour le tube neural, la face, le cœur, les reins et organes génitaux externes ainsi que sur les membres et la croissance globale du fœtus (5).
c. Pour l’accouchement
L’accouchement se déroulera dans une maternité de niveau adapté (2 ou 3) avec une information de l’équipe médicale qui prendra en charge la mère et l’enfant (5). Un bilan d’hémostase et coagulation devra être réalisé durant le travail afin d’évaluer le risque hémorragique (5,Cool.
d. L’allaitement au cours d’un traitement par acide valproïque
L’allaitement au cours d’un traitement par acide valproïque est déconseillé.


4) Femme bipolaire sous carbamazépine
a. Programmation d’une grossesse
Il faut éviter la prise de carbamazépine au cours du premier trimestre de grossesse et si possible d’arrêter avant la conception (1,4,5).
Si le maintien d’un traitement thymorégulateur est nécessaire, il est possible de changer pour une autre molécule. Le schéma est similaire à celui de l’acide valproïque. Ce changement de thymorégulateur sera réalisable quelque soit le stade de la grossesse. Le thymorégulateur qui pose le moins de soucis ave les données actuelles est l’olanzapine (5).
Si l’olanzapine est mal toléré ou inefficace, il est recommandé un changement de thymorégulateur en faveur du lithium (5).
Si la carbamazépine doit être maintenue, il faudra mettre en place une supplémentation d’acide folique à la dose de 5 mg/j qui sera démarrée avant le début de la conception jusqu’à la fin de la période de fermeture du tube neural (5). Comme pour l’acide valproïque, la substitution par acide folique n’a pas montré son efficacité sous carbamazépine mais elle est recommandée dans la population générale en prévention du risque d’anomalie de fermeture du tube neural (7). Un suivi anténatal rapproché devra être mis en place pour le dépistage de malformations majeures (5).
b. Traitement par carbamazépine  au cours de la grossesse
Il ne faut en aucun cas arrêter le traitement de façon brutal et sans l’accord du prescripteur. Il sera cependant conseillé de changer de thymorégulateur selon le schéma vu au paragraphe précédent (5).
Si la carbamazépine a été prise au cours du premier trimestre il est nécessaire de mettre en place une surveillance échographique ciblée sur le dépistage des malformations du tube neural, de la face, du cœur, des organes génitaux externes, des membres et aussi une évaluation de la croissance fœtale globale. Et une supplémentation en acide folique sera mise en place le plus rapidement possible (5).
Lorsque la carbamazépine est poursuivie jusqu’à l’accouchement il faut en  avertir le centre de maternité et l’équipe de soignants car des mesures sont à prendre pour la mère et l’enfant. Pour la mère il faut prévoir un traitement par vitamine K1 à la dose de 10 mg/j  par voie orale au cours des 15 jours de grossesse. Quant au nouveau-né  il faut lui administrer directement en salle de travail 0,5 à 1 mg de vitamine K1 en intramusculaire ou en intraveineuse lente. Il s’agit d’une posologie de vitamine K supérieure à celle des nouveau-nés ne présentant pas un risque hémorragique (4,5).
Enfin si une fenêtre d’arrêt de la carbamazépine a été prévue pour la grossesse, il faudra la réintroduire le plus tôt possible après l’accouchement aux posologies antérieures à la grossesse.
c. Allaitement sous carbamazépine
L’allaitement est déconseillé.


5) Femme bipolaire sous olanzapine
D’après les données du CRAT il n’est pas conseillé d’arrêter ou de modifier le traitement par olanzapine. Il pourra être poursuivi à posologie efficace tout au long de la grossesse. Si la grossesse est découverte pendant le traitement  il ne faut pas arrêter le traitement mais au contraire rassurer la patiente sur l’absence de tératogénèse connue de la molécule (5).
Il faudra cependant mettre en place une surveillance étroite visant surtout le risque métabolique de l’olanzapine, avec une surveillance du poids et de la glycémie capillaire compte tenu du haut risque de développer un diabète gestationnel (5).
L’équipe de la maternité devra être informé du traitement pour adapter la prise en charge.

6) Femme bipolaire sous lamotrigine
Etant données les connaissances actuelles sur cette molécule au cours de la grossesse il n’est pas recommandé d’arrêter ou de modifier le traitement par lamotrigine pour la grossesse. Tout comme les traitements par anticonvulsivants comme l’acide valproïque et la carbamazépine, une supplémentation par acide folique est conseillée à la posologie de 5 mg/j un mois avant jusqu’à deux mois après la conception.
Il faut rassurer la patiente si une grossesse est découverte en cours de traitement. Une surveillance biologique du taux plasmatique de lamotrigine sera mise en place compte tenu des risques d’importantes variations de la concentration plasmatique de lamotrigine au cours de la grossesse. Il faudra également réajuster sa posologie après l’accouchement (5).

7) Alternatives non médicamenteuses au cours de la grossesse
Un suivi psychothérapique est  recommandé au cours de la grossesse et peut permettre une surveillance de la stabilité psychique au cours de la grossesse et de permettre l’accompagnement d’un éventuel arrêt d’un traitement thymorégulateur (2,4).
Des études américaines et coréennes tentent de montrer l’intérêt d’une supplémentation par oméga 3 en association à un soutien psychologique en prévention des rechutes du trouble bipolaire chez la femme enceinte (4).
Si l’indication d’un traitement par électro-convulsivothérapie-thérapie est posé, celui-ci n’est pas contre-indiqué au cours de la grossesse et il ‘a pas été mis en évidence un risque tératogène (4).




CONCLUSION
Le trouble bipolaire est une maladie fréquente qui nécessite une prise en charge particulière notamment quand elle touche les femmes, et particulièrement celles en âge de procréer. En effet un traitement par thymorégulateur est souvent recommandé dans cette pathologie et la plupart des thymorégulateurs ont des effets tératogènes. Nous avons vu en détail les risques de malformations et de troubles du développement chez l’enfant d’une mère sous thymorégulateur, et il est ressorti que le thymorégulateur ayant les plus graves conséquences malformatives est le valproate.
Le lithium est responsable de malformations cardiaques principalement. La carbamazépine a des effets proches de ceux de l’acide valproïque (à savoir des anomalies de fermeture du tube neural, mais aussi des dysmorphies faciales, des malformations cardiaques, urogénitales, musculo-squelettiques, mais également des troubles du développement psychomoteur et des cas d’autisme) mais ceux-ci sont retrouvés en fréquence moindre avec la carbamazépine. Il existe d’autres thymorégulateurs dont les effets tératogènes ne sont pas démontrés comme la lamotrigine et les antipsychotiques de nouvelle génération comme l’olanzapine et la rispéridone, cependant le recul sur ces molécules est moindre. L’acide valproïque pose des problèmes plus importants lorsqu’il est donné à la mère pendant la grossesse car il entraine un grand nombre de malformations d’organes, de dysmorphies faciales qui peuvent être dépistées par échographie en anténatal. Cependant il existe chez les enfants exposés in utéro à cette molécule des pathologies qui ne peuvent être dépistées comme par exemple des troubles du développement du psychisme, la nécessité ultérieure d’une assistance éducative ou bien même le développement d’un syndrome autistique.
De plus lorsque l’arrêt du valproate n’est pas permis par l’équilibre psychique maternel, la seule supplémentation possible est celle en acides foliques qui n’a démontré son efficacité que dans les anomalies de la fermeture du tube neural, et qui plus est, dans la population générale. Il n’existe pas de traitement préventif pour diminuer l’apparition des autres malformations possibles. La seule attitude possible est celle d’un dépistage précoce.
Il existe cependant des travaux scientifiques ayant pour but de trouver un moyen de dépister un « fetal valproate syndrome » en anténatal. En effet la survenue de troubles du développement psychomoteur par exposition in utéro à l’acide valproïque est souvent retrouvée lorsqu’il existe ce syndrome. Nous avons vu que l’acide valproïque jouait un rôle dans des anomalies de méthylation de l’ADN. Il a été démontré qu’il existe un risque élevé de présenter un « fetal valproate syndrome » lorsqu’il existe des mutations du gène de la méthyl-tétra-hydroxy-folate réductase. Cette piste est actuellement étudiée pour permettre la mise en place d’un test de dépistage génétique d’un « fetal valproate syndrome ».
Nous nous sommes intéressés aux risques de l’exposition de la mère au cours de la grossesse par le valproate, mais il est possible de réfléchir aussi aux conséquences d’une exposition chez l’homme. En effet l’acide valproïque possède une toxicité sur l’ADN (11) et est donc responsable d’une modification de l’ADN au cours de la spermatogénèse et donc pourrait également être responsable de malformations chez leurs enfants. Par ailleurs, il a été démontré chez la chèvre que l’exposition à l’acide valproïque avait des impacts sur les fonctions reproductives avec une atteinte de l’axe hypothalamo-hypophysaire: diminution du taux de LH et de testostérone avec un volume testiculaire inférieur à celui des témoins (11). Est-il possible que la prise de valproate par le père puisse être responsable de malformations chez l’enfant, non pas liées à la tératogénèse mais à des processus de mutagénèse préalable à la conception ?
BIBLIOGRAPHIE
(1) L. B. MARANGELL, MD. Current issues: women and bipolar disorder. Dialogues in Clinical Neuroscience, 2008, vol. 10

(2) A.L SUTTER-DALLAY, D. DALLAY, R. GARAY. Prise en charge du trouble bipolaire chez la femme en âge de procréer. L’information psychiatrique vol. 84, n°2 – février 2008


(3) C. EVEN, E.S. DOROCANT, J. THUILE, M. KALCK-STERN, J-D. GUELFI. Grossesse, allaitement et thymorégulateurs: éléments de décisions et règles pour la pratique. L’Encéphale 2006 ; 32 :224-1

(4) SEETAL DODD, MICHAEL BERK. The Safety of Medications for the Treatment of Bipolar Disorder During Pregnancy and the puerperium. Current Drug Safety, 2006

(5) www.lecrat.org , CRAT : Centre de Référence sur les Agents Tératogènes

(6) A.D. RASALAM, H. HAILEY, J.H.G. WILLIAMS, S.J. MOORE, P.D. TURNPENNY, D.J. LLOYD, J.C.S. DEAN. Characteristics of fœtal anticonvulsivant syndrome associated autistic disorder. Developmental Medicine and Child Neurology 2005, 47 : 5551-555

(7) T. LEMPERIERE. Historique du développement du valproate dans les troubles bipolaires. L’Encéphale 2001, vol. 27 : 365-72

(Cool Drug Safety 2006 ; 29 (1) : 1-21 ; valproic acid and pregnancy-related issues

(9) J.C. DEAN, H. HAILEY, S.J. MOORE, D.J LLOYD, P.D. TURNPENNY, J. LITTLE. Long term health and neurodevelopment in children exposed to antiepileptic drugs before birth. J. Med. Genet 2002.

(10) K. WIDE, B. WINBLADH, T. TOMSOM, K. SARS-ZIMER, E. BERGGREN. Psychomotor development and minor anomalies in children exposed to antiepileptic drugs in utero: a prospective population-based study. Developmental Medicine and Child Neurology 2000, 42: 87-92

(11) A.K. KROGENEAS, E. TAUBOLL, A. STIEN, I.C. OSKAM, J.L. LYCHE, E. DAHL, R.F. THOMASSEN, T. SWEENEY, E. ROPSTAD. Valproate affects reproductive endocrine function, testis diameter and some semen variables in non-epileptic adolescent goat bucks. Theriogenology, july 2008

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chispa

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Re: synthèse des effets des thymos sur la grossesse 2009 univ de Nantes

Message  Invité le Mer 3 Mar 2010 - 17:57

bonjour,
marci beaucoup chispa pour ces infos précieuse Amitié

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Re: synthèse des effets des thymos sur la grossesse 2009 univ de Nantes

Message  freeam le Mer 10 Mar 2010 - 5:22

merci!

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Re: synthèse des effets des thymos sur la grossesse 2009 univ de Nantes

Message  Invité le Mer 10 Mar 2010 - 8:06

Bonjour freeam des îles
bienvenu si tu et nouveau
nous sommes toujours contente de voir un nouveau bien que on aimerait que tu ne sois pas bipolaire bien sur
mais voila tu est la bises de mélody cheers cheers cheers

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Re: synthèse des effets des thymos sur la grossesse 2009 univ de Nantes

Message  adi le Jeu 11 Mar 2010 - 9:01

merci pour ces info, d'autant plus que c'est une question importante...
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« Le valproate interdit aux femmes enceintes bipolaires »

Message  Jacques le Sam 8 Juil 2017 - 5:58

Bonjour ! Smile

Lu en lien sur LE FIGARO.fr santé

««« Le valproate interdit aux femmes enceintes bipolaires — Par AFP agence

Responsable de malformations chez le fœtus, la molécule est utilisée en psychiatrie sous les noms Dépakote et Dépamide.

Arrow http://sante.lefigaro.fr/article/le-valproate-interdit-aux-femmes-enceintes-bipolaires

»»»

Mais qu'est-ce que c'est que cette Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) qui découvre ce que nous savons depuis si longtemps ?… Et qu'est-ce que c'est que cette limitation aux seuls médicaments Dépa… limitation indiquée sur les boîtes de médicaments par une icône soulignée spécifiquement "Valproate" alors que tout notre monde sait qu'il y a également des problèmes avec, par exemple, le lithium ?… Lithium soigneusement occulté par cette ANSM qui décidément commence à ressembler de plus en plus à du grand n'importe quoi !…

Je l'ai déjà évoqué, c'est un comportement bien Français que de faire une large place aux cas particuliers qui s'agitent, ici une association créée pour des problèmes liés à la Dépakine chez les femmes enceintes atteintes d'épilepsie, alors que l'on découvre par ailleurs de plus en plus de contrindications dans l'ensemble de la médecine traditionnelle pour les femmes enceintes.

Je le répète : pourquoi, sur les boîtes de médicaments, une icône "femme enceinte" limitée/dédiée au seul Valproate ?…

Bon week-end ! cat  Bises aux filles Very Happy . Jacques Smile

PS Pour mémoire, le fil  Arrow  http://bipolairemd2008.forum-actif.eu/t6749-depakine-et-grossesse-2015-un-antiepileptique-dans-la-tourmente

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Jacques

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